MRI-based multi-organ clocks for healthy aging and disease assessment

跨器官、跨组织的生物学衰老钟加深了人们对衰老与疾病的理解。本研究在该框架上拓展，构建七个基于磁共振影像的多器官生物学年龄差（MRIBAG），覆盖脑、心、肝、脂肪、脾、肾与胰。在 MULTI 整合的 313,645 名个体中，将七个 MRIBAG 与 2,923 个血浆蛋白、327 个代谢物及约 647 万个常见遗传变异相联系。全基因组关联分析得到 53 对「位点–MRIBAG」在 P < 5×10⁻⁸ 下显著。遗传相关与孟德尔随机化支持器官特异与跨器官联系，并涉及 24 个非 MRI 生物学衰老钟与 525 个疾病终点。通过功能基因定位与和蛋白组/代谢组证据的贝叶斯共定位，优先考虑九个可成药基因作为未来抗衰老干预的候选靶点。七个 MRIBAG 还与未来全身性疾病（如糖尿病）及全因死亡风险相关。最后，在阿尔茨海默病药物 solanezumab 的 240 周治疗中，基线脑影像上「更年轻」与「更老化」的脑轮廓对应不同的认知下降轨迹，但该异质性不能完全归因于药物本身。综上，本研究开发七个 MRIBAG，强化现有多器官生物学衰老框架，并展示其在衰老研究中的临床潜力。

MRI 可无创观察随年龄变化的结构与功能。「脑龄」类模型在神经衰老生物标志中应用广泛，但将同一思路系统推广到其他器官的研究较少。UK Biobank 的大规模多器官 MRI 与 MULTI Consortium 的整合，使得在蛋白组（ProtBAG）、代谢组（MetBAG）、表型组（PhenoBAG）、表观遗传钟等多层时钟之外，再建立器官特异的生物学年龄差，并拼成一致的衰老—疾病图景成为可能。

• MULTI 队列（方法 1）：31 万余名个体的多器官 MRI（七个系统/组织）、基因型、UKB-PPP 血浆蛋白组与 Nightingale 代谢组；下游结合 FinnGen、PGC 等汇总 GWAS。伦理包括 Columbia IRB（MULTI）、UKBB、BLSA、A4 试验中心等。
• MRIBAG 构建（方法 2）：在更新脑 MRIBAG（119 个灰质体积、嵌套交叉验证、500 人 holdout）之外，新建心、肝、脂肪、脾、肾、胰六个 MRIBAG；模型含 LASSO、线性 SVR、弹性网络及调参神经网络等，注意腹部特征共线性等过拟合风险。生物学年龄差定义为预测年龄减日历年龄，下游分析均做年龄偏差校正。
• ProWAS / MetWAS（方法 3）：线性模型将每个 MRIBAG 与 2,923 个蛋白、327 个代谢物关联，协变量含人口学、批次、LOD、器官特异影像协变量、40 个主成分等；Bonferroni 阈值 P < 0.05/(2923×7) 与 P < 0.05/(327×7)。另有交互式火山图门户。
• 遗传学（方法 4）：欧洲裔 fastGWA（QC 后约 648 万 SNP）、FUMA 位点注释、GCTA SNP 遗传率、LDSC 分层遗传率、与 PhenoBAG/ProtBAG/MetBAG 及 525 个疾病终点的遗传相关、双向双样本孟德尔随机化（TwoSampleMR）、分割样本 PRS-CS、基因图位（位置、eQTL、染色质相互作用）及与 ProtBAG/MetBAG 的贝叶斯共定位，并结合 DGIdb 挖掘药物—基因再利用假说。
• 临床预测（方法 5）：ICD-10 首发疾病与全因死亡的 Cox 模型；在 A4 试验中按基线脑 MRIBAG（加速 vs 减速老化）分层，考察至第 240 周的 PACC 轨迹，采用与原试验一致的样条混合模型框架。

在健康对照上，各器官最优模型在 holdout 集上预测年龄与日历年龄的 Pearson r 约 0.23–0.77，偏差校正前平均绝对误差约5 年量级。脑 MRIBAG 在独立队列中另有验证（含对 A4 等外部队列的域偏移讨论）。腹部 MRI 表型较脑更少且共线性更强，外推性受限——论文讨论未来更密采集协议与体素级深度模型的必要性。

ProWAS 校正多重检验后得到 603 个蛋白–MRIBAG 关联；肾 MRIBAG 命中最多（如 NPDC1、IGFBP6、TAFA5），其次为脾、肝、脂肪、胰、脑、心（心例：REN）。器官富集蛋白如脾的 VCAM1、胰的 PLA2G1B（亦与脂肪/脾相关）体现组织特异衰老生物学（Human Protein Atlas 语境）。

MetWAS 得到 758 个代谢物–MRIBAG 关联（|r| 多 < 0.3）。脾与脂肪 MRIBAG 的代谢谱最丰富（如乙酸、HDL 亚类）；肌酐与肾 MRIBAG 正相关、与脂肪 MRIBAG 负相关，提示不同调节角色。STRING 通路富集与分性别分析见补充材料。

GWAS 得到 53 对基因组显著「位点–性状」。SNP 遗传率 h² 在各 MRIBAG 上约 0.29–0.47。分层遗传率显示与器官一致的染色质富集（如心 MRIBAG 与心肌组织 H3K4me3/H3K27ac）。

遗传相关将 MRIBAG 与其他多组学衰老钟及 FinnGen/PGC 疾病终点相连（如心 MRIBAG 与高血压）。双向 MR 提示需谨慎解读的因果路径（如高血压→心 MRIBAG；AD→肝 MRIBAG；肾 MRIBAG 与 2 型糖尿病双向等）。分割样本 PRS 解释的增量方差有限（脑 PRS 在目标分割上增量 R² 最高约 2.18%）。

GWAS 后定位与共定位（对 ProtBAG/MetBAG，PP.H4 > 0.8）支持 62 个独特基因；DGIdb 查询突出 九个 已有药物相互作用的基因（122 种药物），含免疫抑制剂、降糖药与抗肿瘤药等。ALDH2（脾 MRIBAG）作为示例讨论其广泛治疗注释与 AlphaFold 三维结构。

Cox 模型将 MRIBAG 及 MRIBAG-PRS 与 ICD-10 首发疾病及全因死亡关联：例如脑/脂肪/胰 MRIBAG 及胰 PRS 与非胰岛素依赖型糖尿病；脑 MRIBAG 与物质滥用、焦虑、消化道出血；心 MRIBAG 与高血压等。脑与脂肪 MRIBAG 对死亡更多表现为风险方向，肝与脾 MRIBAG 出现保护性风险比模式（文中讨论解读谨慎，含无病敏感性分析）。

在 A4 研究中，按基线脑 MRIBAG 分为「年轻化（减速老化）」与「老化（加速老化）」时，用药组与安慰剂组至第 240 周的 PACC 轨迹均不同；安慰剂组统计分离更强（置换单侧 P≈0.03）。第 240 周时药物与安慰剂在任一年龄分层内无显著差异——认知下降的异质性因此不能完全归因于试验药物。

工作将 MRIBAG 定位为沿「遗传—多组学—疾病」路径的影像内表型，并强调器官特异与共享结构。局限包括 UKBB 横断面框架、腹部 IDP 相对脑仍欠发达、环境协变量有限、GWAS 以欧洲裔为主，以及肝/脾 MRIBAG「保护性」关联的生物学歧义，需重复与机制跟进。未来方向包括纵向影像、多种族 GWAS、更密腹部协议及 tau/淀粉样 PET 知情分型等。

• MEDICINE 知识门户 — GWAS 汇总统计与预训练 ML 模型
• Synapse （syn64923248）
• Zenodo — 附图、扩展数据、MRIBAG 推导代码与补充文件
• 交互浏览： ProWAS、 MetWAS、 药物–基因（DGIdb）
• 论文引用的软件包括 MLNI（MRIBAG 生成）、FUMA、GCTA/fastGWA、LDSC、TwoSampleMR、PRS-CS、lifelines、STRING、coloc 等——版本见 Zenodo README。

书目格式建议从 Nature Medicine 论文页 导出官方引用（开放获取）。简写：

The MULTI Consortium et al. MRI-based multi-organ clocks for healthy aging and disease assessment. Nature Medicine 32, 82–92 (2026). 开放获取；2025 年 10 月 16 日网络首发。 https://www.nature.com/articles/s41591-025-03999-8