Sleep chart of biological aging clocks across organs and omics

充足且节律良好的睡眠有助于健康衰老与长寿。本研究提出「睡眠图表（Sleep Chart）」，评估睡眠时长与 17 个器官系统或组织、3 类组学（影像、血浆蛋白组、血浆代谢组）上的 23 个生物学衰老钟之间的关系。首先，在 9 个脑与躯体系统及 3 类组学上，短睡（<6 小时）与长睡（>8 小时）均与更高的生物学年龄差（BAG）相关，呈系统性 U 形；最优睡眠时长因器官与性别而异（约 [6.4–7.8] 小时）。与正常睡眠（[6–8] 小时）相比，短睡与长睡还与脑外全身性疾病及全因死亡风险升高一致相关，证据来自遗传相关与发病时间预测（如偏头痛、抑郁、糖尿病等）。短睡与长睡与晚年抑郁通过不同路径相关：长睡更可能经生物学衰老间接作用，短睡与结局的关联更直接。孟德尔随机化未发现疾病对睡眠扰动具有广泛因果效应，但不能完全排除睡眠部分反映潜在疾病负担。总体结论支持 U 形关系更可能由可改变的睡眠问题驱动而非单纯遗传易感，提示优化睡眠或有助于健康衰老、降低疾病风险与延长寿命。交互式门户见 https://labs-laboratory.com/sleepchart。

多器官、多组学的生物学年龄差（MRIBAG、ProtBAG、MetBAG 等）在日历年龄之外刻画衰老。既往工作提示睡眠与部分表型衰老钟呈 U 形关系；本研究在 UK Biobank 中检验该模式是否跨器官、跨组学、跨性别成立，并结合 FinnGen、PGC、TriNetX、MESA 等数据，探讨睡眠扰动与遗传、发病、死亡及晚年抑郁路径的关联，数据经 MULTI 框架整合。

• 睡眠与 BAG：自报睡眠时长（字段 1160），分析窗口 4–10 小时；对 23 个 BAG、720 个 IDP、2923 个血浆蛋白（其中 342 个器官富集）、327 个代谢物（其中 107 个器官相关）拟合 GAM（mgcv，三次样条）；协变量含人口学、人体测量、血压、中心、疾病指示等，部分分析含 40 个遗传主成分；各分析族内 Bonferroni 校正。
• 遗传学：UKBB 欧洲裔样本，REGENIE 对短睡 vs [6–8]h、长睡 vs [6–8]h 做 GWAS；FUMA 位点、MAGMA（GTEx v8）、与 527 个 FinnGen/PGC 性状的 LDSC 遗传相关；BAG 多基因评分与睡眠的关系见扩展数据。
• 生存分析：Cox 模型：726 个无共病 ICD-10 首发终点及全因死亡；TriNetX 中以失眠、嗜睡作为短睡、长睡的代理指标做验证。
• 中介分析：结构方程模型（lavaan，bootstrap）检验 睡眠 → MRIBAG → LLD1/LLD2；另做反向设定与疾病→睡眠的 MR 敏感性分析。

23 个 BAG 中有 9 个与睡眠呈显著非线性（U 形）关联（P < 0.05/23），涉及脑、肺、肝、免疫、皮肤等 ProtBAG，内分泌 MetBAG，以及脑、脂肪与胰腺 MRIBAG；男女最优睡眠大致在 6.4–7.8 小时（女）与 6.4–7.7 小时（男）。同一模式在 720 个 IDP、342 个器官富集蛋白、107 个器官相关代谢物上得到支持。下游分析将睡眠分为短（<6 h）、正常 [6–8] h、长（>8 h），并以 [7–9] h 为正常睡眠做敏感性分析。

GWAS 在异常 vs 正常睡眠比较中检出 5 个基因组显著位点；MAGMA 显示短睡遗传信号在多个脑区表达富集。BAG 的 PRS 与睡眠关系大多不再呈 U 形，提示环境驱动为主，部分内分泌/代谢钟与睡眠仍有遗传重叠。LDSC 显示异常睡眠与 153 个疾病性状遗传相关（短睡更偏全身系统，长睡更偏神经精神）。Cox 分析得到 153 个显著疾病关联（短睡为主，HR 约 1.2–7.0），短睡与长睡相对 [6–8] h 的全因死亡 HR 分别约 1.50 与 1.40。TriNetX 结果与 UKBB 主要结论一致。

基线睡眠 → 随访 MRIBAG → LLD 分型的结构方程提示：短睡更多通过指向 LLD 的直接路径起作用，脂肪 MRIBAG 等具中介意义；长睡则更依赖器官中介（尤其脑 MRIBAG）。反向 MR 未支持疾病对睡眠的广泛因果影响，双向关系仍不能完全排除。

「睡眠图表」将睡眠时长置于与多器官、多组学衰老负荷及全身结局一致的可干预暴露框架下。局限包括自报睡眠、GWAS 以欧洲裔为主、残余混杂（长睡可能标志亚临床疾病）、以及需可穿戴设备与独立大队列重复验证。完整方法、附图与交互图见 Sleep Chart 门户与 PMC 全文。

• Sleep Chart 门户 — 汇总统计、图表与交互浏览
• 遗传相关浏览器 sleep_gc.html · Cox 可视化 sleep_cox.html
• MEDICINE — 23 个 BAG 的 GWAS
• Synapse： syn64923248、 syn68602065
• 软件栈见论文与 PMC 补充材料（MLNI、mgcv、GAMLSS、lifelines、lavaan、STRING、MetaboAnalyst、REGENIE、LDSC、FUMA 等）。

Nature 正式发表后请以期刊版本为准。此前可引用 medRxiv 与 PMC：

The MULTI study et al. Sleep chart of biological aging clocks across organs and omics. medRxiv (2025). 10.1101/2025.08.08.25333313； PMID 40832429； 全文 PMC12363694。 已被 Nature 接收（待刊）。